APOE4是与阿尔茨海默病关系最密切的基因。
近日，南加州大学BerislavV.Zlokovic教授领衔的研究团队，将二者的关系拉的更近了。
Zlokovic团队研究了名志愿者的大脑，首次揭示APOE4导致大脑血脑屏障（BBB）破损的机制。他们还发现，这种破损会使有毒物质渗透到大脑负责记忆和其他认知功能的区域，更重要的是，APOE4导致的血脑屏障破损与β样淀粉蛋白和tau蛋白无关，独立对认知产生了影响。
这项重要的研究成果发表在顶级期刊《自然》杂志上[1]，让我们对阿尔茨海默病有了新的认知，也为科学家提供了新的治疗靶点。
▲论文首页截图
我们已经有半年的时间没写过阿尔茨海默病的研究进展了。这主要是因为这个疾病太难了。
就拿APOE4来说，科学家好早就发现它与阿尔茨海默病有关，与常见的APOE3相比，哪怕只携带单拷贝的APOE4，就与阿尔茨海默病风险增加3倍有关；如果是纯合的APOE4，那患病风险直接飙升15倍[2]。
遗憾的是，这么多年以来，还没人确切知道APOE4究竟是如何导致阿尔茨海默病的[3]。
▲血脑屏障（图源：见水印）
提起阿尔茨海默病，我们最先想到的应该是β淀粉样蛋白和tau蛋白，不过靶向这两个蛋白的药物接连的失败，以及从其他角度展开的越来越多的研究成果，都表明一个问题：β淀粉样蛋白和tau蛋白不是阿尔茨海默病的全部。
在其他方面的研究成果中，血脑屏障的改变逐渐引起科学家的注意。
有些研究表明，血脑屏障的变化是阿尔茨海默病的早期标志物[4]，甚至有研究发现，血脑屏障的损坏程度与阿尔茨海默病的严重程度密切相关[5]。
遗憾的是，血脑屏障受损的确切原因目前也是未知的[6]。不过也有越来越多的研究发现，APOE4与血脑屏障受损之间有关系。
作为“血脑屏障受损导致认知障碍和痴呆症”假说的先驱，Zlokovic打算在人体内探索一下APOE4与血脑屏障以及阿尔茨海默病之间的关系，把扑朔迷离的相关性关系，变成因果关系。
▲BerislavV.Zlokovic（图源：南加州大学）
为此，Zlokovic团队招募了名志愿者，通过动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）技术，分析了所有参与者血脑屏障的通透性。
他们发现，与认知正常的APOE3纯合志愿者（ε3/ε3）相比，在认知正常的APOE4携带者（ε3/ε4或ε4/ε4）体内，海马体（HC）和海马旁回（PHG）的血脑屏障受损程度增加。而且，这种增加与脑脊液（CSF）中β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的差异无关。
相较之下，即使是具有认知障碍的APOE3携带者，海马体和海马旁回的血脑屏障也没有太大的变化。
他们还观察到一个现象，APOE4携带者的海马体和海马旁回的体积，也会随着认知障碍而缩小，但是APOE3携带者没有表现出这种变化。
即使在控制年龄、性别、文化程度，脑脊液中β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白水平，以及海马体和海马旁回的体积，这些混杂因素之后，APOE4携带者的海马体和海马旁回血脑屏障的受损，依旧与认知障碍高度相关；但是在APOE3纯合子中没有发现这种相关性。
他们还有个发现是血脑屏障受损先于脑萎缩，并且与全身性血管危险因素无关。
▲研究过程
由于β淀粉样蛋白和tau蛋白也与血管异常和血脑屏障受损有关[8]，研究人员要证明APOE4与血脑屏障受损之间存在独立关系，就得与β淀粉样蛋白和tau蛋白撇清关系。
为了搞清楚这个问题，Zlokovic团队基于正电子发射断层扫描（PET）研究了志愿者中的人。最终的数据表明，APOE4携带者海马体和海马旁回血脑屏障的受损，与β淀粉样蛋白和tau蛋白这两个阿尔茨海默病风险因素无关。
与此同时，他们还发现，APOE4携带者的血脑屏障破坏，始于负责记忆编码和其他认知功能的内侧颞叶。
基于以上研究，研究人员基本可以确定，APOE4与血脑屏障受损与认知障碍之间是一条独立的线路，不受其他因素（尤其是β淀粉样蛋白和tau蛋白）的影响。
▲海马体（HC）和海马旁回（PHG）
那么APOE4究竟是如何导致血脑屏障受损的呢？
Zlokovic团队深入分析发现，APOE4携带者的脑脊液中可溶性血小板源性生长因子受体-β（sPDGFRβ）的水平升高，这与海马体和海马旁回的血脑屏障通透性增加相关。
而之前有研究表明，sPDGFRβ水平的升高，意味着脑毛细血管周细胞损伤与血脑屏障受损和认知障碍有关[9]。而这个过程又与促炎性亲环蛋白A-基质金属蛋白酶9（CypA–MMP9）途径有关[10]。
基于此，研究人员将