我国著名临床白癜风专家 http://disease.39.net/bjzkbdfyy/170620/5474667.html肺癌领域的年度盛典——年世界肺癌大会（WCLC）于年9月8日～9月14日于线上召开。今天「肿瘤时间」为大家带来的是会议上有关KRAS突变的最新研究进展。
了解KRASp.G12C[LC1][MK2]突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗偏好
简介：Sotorasib是一种新型的口服靶向药物，可用于治疗KRASp.G12C突变的NSCLC。Sotorasib临床研究的主要终点是客观缓解率（ORR）。目前尚无法获知总生存（OS）等Sotorasib的长期结局和患者对KRASp.G12C突变NSCLC治疗的偏好。因此，对有治疗经验的晚期KRASp.G12C突变NSCLC患者进行定性访谈，以了解：（a）患者的治疗经验，（b）治疗属性和获益风险特征的偏好，以及（c）接受*性较小而长期疗效未知的二线口服药物的意愿。
方法：对在一线中接受NSCLC全身治疗的局部晚期或转移性KRASp.G12C突变NSCLC患者进行了定性访谈。从俄亥俄州医院招募了24名有治疗经验的成年患者。其中，17人使用半结构化问卷参加了一次60分钟的个人电话问询。参与者被要求描述他们在NSCLC治疗方面的经历，包括益处和副作用及其影响和重要性，并在描述治疗结果和*性特征的不同组合的两种方案之间选择他们的偏好。
结果：在参与者中，平均（标准差）年龄为63.6（7.1）岁，12/17（71%）为女性，13/17（76%）为白人。所有参与者都接受了化疗，8人（47%）还接受了晚期NSCLC的免疫治疗。10名参与者（59%）报告称经历了化疗带来的多重严重*性，这些*性显著影响了他们的日常生活。与化疗相关的治疗*性包括疲劳（n=16）、脱发（n=12）、恶心/呕吐（n=10）、体重变化（n=7）、神经病变（n=7）、食欲/味觉改变（n=7）、胃肠道并发症（n=6）、抑郁症（n=4）和口腔溃疡（n=3）。
当问及类似于紫杉类化疗的获益风险特征的静脉药物，或类似于Sotorasib获益风险特征的口服药物治疗选择时，大多数患者（88.2%）选择类似于Sotorasib的口服药物，显示尽管生存获益未知，患者认为25%～35%的ORR具有临床意义。
结论：这是第一项深入了解晚期KRASp.G12C突变NSCLC患者观点的研究。与治疗相关的偏好似乎在某种程度上取决于以前的治疗经验。即使没有成熟的生存数据，经治患者也认为与以紫杉烷为基础的化疗的既定生存预期相比，口服治疗有和Sotorasib获益分线特征类似的预计25%至35%的ORR有意义。
SHP2的高表达决定了PD-1/PD-L1抑制剂在晚期KRAS突变NSCLC中的疗效
简介：Src同源区2域含磷酸酶2（SHP2）是KRAS突变癌症的新靶点，但SHP2的临床效果应在很大程度上仍然未知。我们回顾性研究了SHP2在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗KRAS突变NSCLC中的预测意义。
方法：纳入接受免疫治疗的晚期KRAS突变NSCLC患者。二代测序（NGS）用于分析肿瘤的突变状态。通过免疫组化（IHC）分析SHP2和程序性死亡配体1（PD-L1）的表达。治疗反应由专家根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1版进行评估。
结果：招募了61名接受免疫疗法治疗的晚期KRAS突变NSCLC患者。SHP2在32例标本中异质表达，在25例（78.1%）标本中高表达（H-score10）。具有SHP2高表达的患者占部分缓解（PR）患者的.0%，疾病稳定（SD）患者的80.0%，疾病进展（PD）患者的50.0%。SHP2的高表达水平与更长的无进展生存期（PFS）和OS相关（P0.，P=0.）。SHP2和PD-L1均高表达的患者具有更长的PFS（P0.）。
结论：SHP2的高表达可以预测晚期KRAS突变NSCLC患者ICI的疗效和更好的生存。
Sotorasib在脑转移（BM）稳定KRASp.G12C突变NSCLC患者中的疗效：CodeBreaK的事后分析
简介：Sotorasib是一类小分子，可特异性且不可逆地抑制KRASG12C。1/2期CodeBreaK试验评估了Sotorasib在经治的携带KRASp.G12C的晚期NSCLC患者中的疗效。在2期研究阶段，Sotorasib的ORR为37.1%，中位PFS为6.8个月。在这里，我们报告了Sotorasib在接受过治疗的BM患者中的活性。
方法：纳入接受mg剂量的1/2期CodeBreaK试验的患者。排除活动性未治疗BM患者。允许入组试验前4周以上接受过BM切除或放射治疗结束的患者。独立中心评审根据RECIST1.1评估全身反应。研究者确定基线时神经系统稳定/无症状BM的存在。中心神经影像学评审使用神经肿瘤学BM（RANO-BM）标准对具有≥1个中枢神经系统（CNS）靶病灶（≥10mm）和/或CNS非靶病灶的患者进行CNS反应回顾性评估。对于非靶病灶，疾病稳定（SD）是指既不是完全缓解（CR）也不是疾病进展（PD）的反应。
结果：包括名患者：40名具有稳定的BM（23.0%）而名患者（77.0%）在基线时没有BM。在BM组中，65%曾接受过放射治疗，20%曾接受过脑部手术。根据RECIST1.1，Sotorasib的全身疗效见表。
根据中心RANO-BM评审，16名患者有基线和≥1次治疗中可评估病灶：3例CNS靶病灶，13例有CNS非靶向病灶。9例有1个病灶，2例有4个病灶，5例有≥5个病灶。在13例具有CNS非靶病灶的患者中，2例CR，11例SD。在3例具有靶病灶的患者中，1例SD，2例PD。总体而言，16例具有可评估BM的患者中有14例（87.5%）实现了颅内疾病控制。BM组的安全性与之前的报告一致。
结论：Sotorasib显示出全身持续的抗癌活性，在先前接受过放疗或手术治疗的BM稳定的NSCLC患者中，中位PFS和OS分别为5.3和8.3个月。在BM可评估的患者中可观察到颅内CR，在大多数患者中观察到持续的颅内病灶稳定。其他研究（NCT）正在进行中，以评估Sotorasib在未经治疗的活动性BM患者中的疗效。
组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）抑制揭示KRASNSCLC的代谢缺陷
简介：肺肿瘤的特点是具有高葡萄糖和乳酸的消耗，以及其代谢途径的高度异质性。数十年的研究提供了由致癌KRAS驱动的重组代谢程序的全面知识，包括葡萄糖代谢、脂肪酸合成、谷氨酰胺代谢、自噬信号和氧化还原稳态。NSCLC中，KRAS突变经常与其他基因如TP53和LKB1突变同时发生，这些共存的基因突变可以决定临床反应。
目前，正在进行评估HDAC6抑制剂联合治疗在多种癌症中疗效的临床试验。然而，这些抑制剂的确切作用机制仍不清楚。最近，研究发现HDAC6在癌细胞糖酵解的调节中起作用。在这里，我们试图探索HDAC6抑制剂是否在NSCLC中导致特定代谢缺陷，从而发现治疗特定基因型NSCLC的新型联合方案。
方法：使用海马技术和一系列质谱方法，我们在体外和体内检测了KRAS/LKB1（KL）和KRAS/TP53（KP）NSCLC中HDAC6抑制剂处理后的代谢变化。我们还进行了RNA测序实验，以解读HDAC6抑制剂治疗时这些特定基因型NSCLC之间的差异。基于观察到的代谢重组，我们在KRAS+/LSL-G12D;LKB1fl/fl（KL）基因工程小鼠模型（GEM）中使用HDAC6抑制剂联合特定代谢抑制剂进行了疗效实验。在KLGEM上进行了免疫分析实验，以探索这种组合方案导致免疫亚群的不同变化。
结果：我们在细胞系和鼠肿瘤中观察到，HDAC6抑制降低了KLNSCLC中的糖酵解，但不降低KPNSCLC中的糖酵解。使用环境相关条件，我们发现KL肿瘤中依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）补救途径。此外，在用HDAC6抑制剂治疗KL肿瘤后，我们观察到该途径的进一步增强。联合HDAC6抑制剂与NAD+补救途径的抑制剂在KLNSCLC模型中疗效增加，为这种特定基因型NSCLC的新联合方案提供了基本原理。
结论：之前未发现HDAC6是NSCLC的代谢调节剂。在这里，我们使用HDAC6抑制剂揭示了特定基因型NSCLC中明显的代谢缺陷。更具体地说，当用HDAC6抑制剂治疗时，KL肿瘤依赖NAD+补救途径作为生存的补偿机制，针对这两种途径的联合方案提供了有希望的临床用途。
双重RAF/MEK抑制剂VS-治疗KRAS突变NSCLC：针对G12C或G12V变体的新型组合
简介：NSCLC腺癌中KRAS突变发生率为25%，KRASG12C和G12V突变分别发生在约13%和约7%的患者中。尽管G12C抑制剂（G12Ci）Sotorasib（AMG）和Adagrasib（MRTX）已在KRASG12C突变NSCLC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，但KRASG12V突变NSCLC治疗的需求仍未满足。VS-是一种独特的RAF/MEK双重抑制剂，单药治疗KRASG12V突变NSCLC具有活性（Guo；LancetOncology）。
方法：我们分别在KRASG12C或G12V突变NSCLC临床前模型中评估了VS-与G12C或粘着斑激酶（FAK）抑制剂的协同抗肿瘤作用。
结果：在KRASG12C突变NSCLC中，新出现的数据表明G12Ci单药治疗可能不足以达到最大反应深度或持续时间，可能需要联合靶向RAS通路中其他节点的药物（垂直阻断）。在3D增殖分析中，VS-与Sotorasib和adagrasib在降低一组KRASG12C突变NSCLC细胞系的活力方面具有协同作用。
因此，VS-作为单一药物可有效抑制KRASG12C突变NSCLC细胞系中的pERK，并且VS-+G12Ci的组合相对于单独的G12Ci显示出更好的抑制深度和持续时间。在KRASG12C突变NSCLC异种移植模型（H、H）中，与VS-（0.3mg/kgQD）的组合增强了Sotorasib对肿瘤生长的抑制，而Trametinib（0.3mg/kgQD）在增强Sotorasib疗效方面的效果要差得多。VS-，Sotorasib和FAK抑制剂三联疗法可使两个模型中所有小鼠肿瘤退缩≥35%。
在KRASG12V突变NSCLC中，CRAF信号传导对于基因工程小鼠肿瘤模型（Sanclemente；CancerCell）中的肿瘤进展至关重要，为在KRASG12V突变NSCLC中探索RAF/MEK抑制剂VS-提供了理论基础。据报道RAF和MEK抑制后，FAK活化是一种潜在的耐药机制，因此研究了VS-与FAK抑制剂defactinib的联合治疗。
在体外3D增殖实验中，与G12C和G12D细胞系相比，VS-与defactinib协同降低KRAS突变细胞系的活力在KRASG12V突变细胞系中观察到的协同作用最广泛。在依赖于CRAF的KRASG12V突变/TP53失活NSCLC模型中，VS-单药治疗诱导了具有统计学意义的肿瘤消退，而相同剂量的trametinib则没有。FAK抑制进一步增强了VS-诱导的肿瘤消退。
这些临床前数据与接受VS-单药治疗（Guo；LancetOncology）或与Defactinib联合治疗的KRASG12V突变NSCLC患者的部分缓解的临床观察吻合。此外，这种VS-与Defactinib的联合方案表现出可控的安全性，没有患者因不良事件而停药（Krebs；AACR）。
结论：这些结果支持进行评估VS-±Defactinib治疗复发性KRASG12V突变NSCLC的注册研究（NCT），并为VS-联合G12C抑制剂治疗KRASG12C突变NSCLC的临床评估提供理论依据.
点评：
今年，KRAS这个「不可成药」的靶点终于迎来了首个靶向药物Sotorasib的获批。然而在CodeBreaK研究中，37%的ORR还是难以媲美其他靶点的靶向治疗。另一方面，KRAS突变患者对ICI反应较好，因此KRAS突变患者的最佳治疗依旧在持续探索中。
临床前研究发现RAF/MEK抑制剂VS-与Sotorasib或FAK抑制剂治疗KRASG12C突变肺癌具有协同作用，而VS-联合FAK抑制剂对于难治的KRASG12V突变肺癌同样具有显著作用。同时还有研究发现代谢途径抑制可能是KRAS抑制的有效靶点，这些发现都为KRAS抑制优化带来希望。
同时，还有研究发现SHP2高表达和ICI疗效相关。更多靶点的发现有助于为KRAS突变NSCLC精准分型和依型治疗提供依据。
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策划：GoEun，梅浙
投稿及合作：yinqihang
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题图来源：站酷海洛PLUS
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