目前缺血性卒中急性期治疗的重点是血管再通和脑缺血损伤保护。随着静脉溶栓联合支架取栓等脑血管介入治疗手段的发展，血管再通治疗已取得了长足的进步，然而脑缺血损伤保护仍未取得突破性进展。越来越多的研究证实，白果内酯具有突出的神经血管保护作用，日渐成为脑缺血损伤保护的研究热点。
推荐要点：
白果内酯是从银杏叶中提取到的倍半萜内酯，是银杏内酯抗脑缺血作用的重要活性成分之一。
白果内酯对脑缺血损伤保护的作用具有一定的量效关系和时效关系，早期使用疗效更为明显。
白果内酯对脑缺血损伤保护的机制主要包括：改善缺血后脑组织的能量代谢、抗炎症免疫损伤、抗兴奋性氨基酸神经*性、抑制神经细胞的凋亡、促进神经元的增殖分化，并能减轻脑水肿的发生和脑部循环障碍，能全面针对脑缺血损伤的各种病理过程。
01
改善能量代谢
脑细胞在脑缺血后产生损伤级联反应，其中能量代谢障碍被认为是缺血后细胞损伤的始动环节，是脑缺血损伤的主要病理机制之一。白果内酯能显著抑制缺血区脑组织中的三磷酸腺苷（ATP）下降，延迟组织缺血缺氧后糖酵解的激活，抑制缺氧后组织中的乳酸堆积量增加。
白果内酯对细胞内ATP水平的保护作用与白果内酯保护线粒体的活性和功能密切相关。白果内酯能使线粒体在缺血的低氧状态下仍维持呼吸链的功能，只要存在一些氧气，就能保存线粒体，重新生成ATP。
02
抗炎
脑缺血/再灌注的炎症损伤是一个复杂的病理过程，炎性细胞因子过度表达是脑缺血后炎症免疫反应的始动因素。白果内酯能明显降低缺氧状态下组织中升高的炎性细胞因子水平，并能反向调节炎性细胞因子的紊乱。多项研究成果均表明白果内酯能通过抗炎途径发挥抗脑缺血和神经保护的作用。
一氧化氮（NO）作为重要的信号分子，在炎症免疫应答中起着关键的作用。Cheung等研究结果显示，白果内酯对诱导性NO合酶（iNOS）表达具有选择性的抑制作用，不会影响以内皮型NO合酶（eNOS）为媒介的NO正常生成。
03
抗兴奋性氨基酸*性
兴奋性氨基酸是中枢神经系统的兴奋性递质，主要为谷氨酸和天门冬氨酸，其中谷氨酸在脑内含量最丰富，主要分布于皮层与海马。在脑缺血性损伤时，谷氨酸在细胞间隙的含量剧增，过度激活其受体，引起钙超载、NO生成增多、自由基激活一系列反应，对中枢神经系统有明显的*性作用，即兴奋性神经*性作用。
白果内酯从干预缺血区兴奋性氨基酸的释放和影响介导兴奋性神经*性的主要受体两方面发挥抗兴奋性神经*性作用。研究发现，白果内酯抗兴奋性神经*性的作用是其抗脑缺血和神经保护的明确机制之一。
04
抑制神经细胞凋亡
脑缺血后的几个小时内，能量代谢障碍、炎症免疫效应、兴奋性氨基酸*性和自由基损伤等最终都会诱导梗死区周围或缺血半暗带的神经元细胞死亡或凋亡。白果内酯可通过调控细胞内升高的c-myc、p53和Bax的水平和半胱天冬酶-3的活性发挥抗细胞凋亡的作用。最新研究表明，白果内酯还通过促进神经元自噬抑制神经元调亡。
05
对神经细胞分化增殖及营养作用
试验表明，白果内酯能剂量相关地促进海马神经元的神经形成和突触形成。Liu等体外细胞试验也发现白果内酯能剂量相关性和时间相关地诱导P19胚胎癌细胞（ECCs）向神经元细胞分化。胡刚教授团队研究证明，白果内酯能够促进成体神经干细胞存活、自我更新、增殖和向神经元的分化。
胶质细胞是数量最多、体积最大的神经细胞，占神经细胞的95%以上，是近年来神经保护机制靶点的研究热点。中国科学院上海药物研究所20世纪90年代即开始白果内酯对胶质细胞的作用研究，发现白果内酯不但能抑制神经元和神经胶质细胞的凋亡，还能促进神经元的增殖分化和神经胶质细胞分泌神经营养因子，证明了白果内酯的神经保护作用。
06
抗脑水肿
脑水肿是缺血性卒中最危险的并发症之一。体内外试验证实，白果内酯能有效地缓解缺血性脑水肿。纪雪飞等研究表明，白果内酯可剂量相关性改善大脑中动脉缺血再灌注损伤大鼠神经功能缺失症状，降低脑梗死面积；降低脑指数及缺血侧脑组织中伊文思蓝的含量；减轻毛细血管周围星形胶质细胞终足的水肿，减少内皮细胞间紧密连接的松解，维持正常的细胞形态和结构。
07
对脑部循环系统的作用
87%的卒中患者是因为血栓或其他栓子突然阻塞脑部血管而导致的缺血性卒中，早期恢复血供和防止血栓再形成是治疗中的关键问题。重庆医科大学徐露等进行的体外血小板聚集试验表明，白果内酯与银杏二萜内酯在抗血小板活化因子（PAF）作用上具有协同增效的效果。Maerz等揭示白果内酯能在整体上降低PAF的信号转导作用。在大鼠缺血/再灌注模型中还观察到白果内酯能在血流重新恢复时增加脑血流量（CBF），而银杏内酯并无此作用。研究表明，白果内酯不但可促进血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进血管内皮细胞分化、生成并形成管状，还能通过促进VEGF受体的表达，进一步增强缺血区血管生成。
小结
白果内酯作为银杏内酯中唯一一个倍半萜类内酯，目前研究已表明，其保护脑缺血损伤具有机制明确、靶点全面的特点，是具有脑保护作用的天然药物。
脑缺血损伤是一个级联损伤的过程，其中包含了多种病理过程。然而，回顾以往脑保护的药物研究，不难发现大多失败的药物仅仅只作用于单一靶点，从某一个病理机制入手，往往难以取得满意的临床效果，这也是脑缺血损伤保护研究相对滞后的原因之一。从多靶点脑保护的角度，白果内酯是一个极具潜力的脑保护化合物。
白果内酯抗脑缺血的临床研究尚未有报道，但含有白果内酯的银杏叶制剂在临床上已取得了一定的成果。在众多银杏叶制剂中，银杏内酯注射液中白果内酯和银杏内酯的含量占比分别为48%和51%，相对传统的银杏叶制剂，有效成分更纯，含量更高，杂质更少。在一项多中心评价银杏内酯注射液治疗缺血性卒中的药物经济学研究中发现，经银杏内酯注射液治疗患者较未接受其治疗患者临床效果更佳，成本效果比更优，证明了银杏内酯注射液具有安全有效、远期经济收益良好的特点。这些临床研究从一个侧面填补了白果内酯脑保护临床研究的空白。
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