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自身免疫性脑炎神经元自身抗体对认知功能有 [复制链接]

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越来越多的致病性神经元自身抗体被识别,这些抗体可以引起不同的临床上可被识别的脑炎综合征,且大多数自身免疫性脑炎都有认知功能障碍。本综述概述了每种自身抗体脑炎的认知特征以及自身抗体对认知的影响。

医脉通整理编译,未经授权请勿转载。

NMDAR脑炎

1.急性期

NMDAR脑炎是最常见的自身免疫性脑炎。通常有流感样前驱症状,随后是精神病症状和认知障碍、癫痫发作、运动障碍、自主神经不稳和意识丧失等症状。认知功能障碍往往较严重,在急性期通常扩展到所有领域。执行功能和记忆障碍最为显著,但注意力、语言、视空间处理和社会认知也受到不同程度的影响。有研究报道了一例表现为记忆丧失、认知波动、视幻觉和睡眠障碍的患者,在检测NMDAR抗体之前被误诊为路易体痴呆。

2.长期随访

虽然认知功能障碍在急性期较为广泛,且在最初的发病后也可能持续数年。与急性期一样,情景记忆和执行功能在首次发病后1年最常受累。最近的一项系统综述显示,多达四分之三的患者存在慢性认知障碍,及时的免疫治疗对预后尤为重要。

3.认知损伤的机制

NMDA受体是一种四聚体配体门控离子通道,介导中枢神经系统的兴奋性传递,对学习和记忆的神经底物长时程增强(LTP)至关重要。在NMDAR脑炎中,鞘内大量产生针对受体NR1亚单位的IgGNMDAR抗体,导致NMDA受体可逆和滴度依赖性内化,随后受体密度降低,NMDAR介导的电流减少。抗体介导的NMDA和ephrin-B2受体之间相互作用的破坏是关键,导致NMDA移位,从而允许随后的内化。事实上,动物研究表明,如果联合使用ephrin-B2,抗体的致病作用会被阻断,下游作用也不会出现。

体内输注NMDAR抗体可降低大鼠海马神经元的兴奋性突触后电流,同时损害学习和空间工作记忆。炎性细胞因子的输注也降低了兴奋性突触后电流,并导致学习成绩进一步受损,表明可能还有其他影响认知功能障碍的因素。最近有研究向大鼠海马注射NMDAR抗体后,物体识别功能受损,扩大了NMDAR抗体介导的认知功能障碍谱。

NMDAR高度集中在海马和额叶皮质,可能是情景记忆和执行功能障碍为主的病变基础。事实上,在NMDAR脑炎患者中观察到海马和内侧前额叶皮质之间的功能连接减少以及内侧颞叶(MTL)网络内的连接受损,可预测记忆受损的严重程度。此外,尽管该病不是典型的边缘脑炎,但在急性期后,可观察到双侧海马体积和显微结构完整性减少,同样与记忆障碍相关。浅表白质的广泛损害-包括短程联系纤维和皮质内髓鞘,也与注意力和记忆障碍相关。深部白质完整性的广泛改变与疾病严重程度相关。海马和白质的这种结构损伤表明,病理机制除了NMDAR的可逆内化之外还有其他机制,比如T细胞介导的过程。

LGI1脑炎

1.急性期

LGI1脑炎最常见于中年男性,典型症状是边缘性脑炎,可表现为认知障碍、行为改变和局灶性癫痫发作。癫痫发作通常先于认知障碍的发生,进行性遗忘通常在逐渐加重时发生,尽管LGI1脑炎的表型与其他副肿瘤性和非副肿瘤性边缘脑炎相似,但面-臂肌张力障碍性发作(FBDS)是LGI1脑炎所特有。

显著健忘症是LGI1脑炎的特征,尤其是自传记忆障碍,通常伴有明显的意识混乱和定向障碍。高达10%的LGI1脑炎病例可发生孤立性遗忘综合征,在无癫痫发作且发病隐匿的情况下,LGI1脑炎可模拟其他认知障碍综合征,如神经退行性痴呆。

2.长期随访

在LGI1脑炎中,大多数患者有慢性认知障碍,主要影响记忆,但注意力和执行功能也有缺陷。事实上,对孤立性FBD的早期治疗可显著降低发生认知障碍的风险,提示早期识别FBD的重要性。

3.认知损伤的机制

与NMDAR抗体不同,LGI1抗体主要为IgG4,部分也为IgG1。LGI1是跨突触蛋白,与突触前ADAM23和突触后ADAM22形成复合物。LGI1抗体直接破坏这种结合,从而降低突触AMPAR密度。然而,鉴于AMPAR脑炎与LGI1脑炎在临床表现上的显著差异,LGI1抗体除了调节AMPARs外,还可能具有其他下游效应。最近的一项研究提出了协同作用的可能性。来自LGI1介导疾病患者的单克隆抗体被发现靶向多个表位,对蛋白的LRR和EPTP结构域具有明显的特异性。在这项研究中,LRR和EPTP结合的LGI1抗体似乎介导了不同的功能效应。靶向LRR的抗体结合并内化LGI1-ADAM22/23复合物;而EPTP结合的抗体主要是破坏LGI1与其受体之间的相互作用。

在啮齿类动物中,LGI1通常表达于海马CA3和CA1区。相应地,LGI1脑炎急性期的MR成像通常是异常的,典型的表现为MTL炎症。在随访中,几乎所有患者都表现出一定程度的海马萎缩,通常是双侧的,尤其是CA3亚区的萎缩。

CASPR2脑炎与Morvan综合征

1.急性期

CASPR2抗体与广泛的神经系统综合征相关,临床表现包括外周神经兴奋性亢进(通常称为神经肌强直)、神经病理性疼痛、阵发性运动障碍和边缘脑炎。在不同的CASPR2相关综合征中,边缘脑炎和Morvan综合征对认知功能有特殊的影响。CASPR2脑炎与LGI1脑炎相似,其特征是边缘功能障碍,伴有短暂癫痫发作、记忆障碍和额叶功能障碍。Morvan综合征是一种较少见的疾病,除了睡眠障碍、幻觉、自主神经功能障碍和疼痛外,还表现为周围神经兴奋性过高和脑病。边缘功能障碍,如颞叶癫痫发作、顺行性遗忘或MRI高信号在Morvan综合征中并不常见,但CASPR2和LGI1抗体阳性的患者除外。CASPR2边缘脑炎和Morvan综合征在老年男性患者中更为常见,但Morvan综合征与胸腺瘤和其他自身免疫性疾病更关联。

2.长期随访

关于CASPR2脑炎和Morvan综合征的长期预后的数据非常有限。非副肿瘤性CASPR2脑炎或Morvan综合征在免疫抑制后部分或完全恢复。然而,复发很常见,表现为癫痫,通常对类固醇反应较好。

3.认知损伤的机制

CASPR2是神经丝蛋白家族的一员,是一种细胞粘附跨膜蛋白,CASPR2稳定VGKCs,而抗体介导的蛋白破坏引起外周高兴奋性综合征。CASPR2参与了AMPA受体向突触膜的转运,表明谷氨酸传递功能障碍可能是CASPR2介导的中枢神经系统疾病中认知功能障碍的基础。另有研究认为,CASPR2在抑制性海马突触中起作用,而抗体介导的抑制性中间神经元活动的干预可能导致神经元的兴奋性增加,并最终导致癫痫发作。

与LGI1抗体一样,CASPR2抗体主要是IgG4。但这些抗体引起疾病的机制仍不完全清楚,文献中也有相互矛盾的结果。有研究认为抗体介导了CASPR2内化,但也有认为没有内化。那些没有发现抗体介导内化证据的研究表明,CASPR2抗体通过干扰CASPR2和TAG-之间的相互作用发挥其功能。最后,CASPR2抗体也可能通过改变蛋白在AMPAR突触运输中的已知功能来发挥其致病性。

这些结果表明,CASPR2在不同的突触中可能具有不同的功能,这意味着CASPR2抗体在脑炎或Morvan综合征的病理生理学中具有不同但协同的作用。

AMPAR脑炎

1.急性期

AMPAR脑炎比较罕见,大多数研究描述了以顺行性和逆行性健忘症、意识混乱、精神症状和癫痫发作为特征的边缘功能障碍。最近的一项系统性回顾发现55例AMPAR脑炎患者;观察到不同的表型,但健忘症被认为是最常见的临床症状。

2.长期随访

关于AMPAR脑炎患者的神经心理学结果的数据有限。一个病例报告中,在发病1年后仍然存在显著的记忆障碍,并伴海马萎缩、18FDGPET显像中持续的海马高代谢和EEG上持续的癫痫活动。

3.认知损伤的机制

AMPAR是谷氨酸门控离子通道,由四聚体亚单位GluA1–4的组合组成。AMPAR介导了大脑中许多快速的兴奋性神经传递,是LTP的组成部分。典型的AMPAR抗体靶向GluA1和GluA2亚单位。AMPAR抗体导致AMPAR表达减少,并通过受体内化和降解改变其突触定位。突触外AMPAR的减少可以导致LTP损伤。除了LTP变化外,还有学习和记忆损伤。

GluA1/2和GluA2/3主要在海马和边缘区域表达,因此这些区域是AMPAR抗体的特殊靶点。事实上,绝大多数脑部MRI在急性期是异常的,通常表现为双侧颞叶增强,反映了AMPAR密度最大的区域。鉴于AMPAR在整个大脑中都有发现,尽管其浓度低于边缘区域,但其他区域的自身抗体结合可以解释临床表现中明显的异质性,更广泛的分布也支持了一些AMPAR脑炎病例报道的全面萎缩和低代谢。

GABAAR脑炎

1.急性期

GABAAR抗体介导的脑炎具有广泛的临床表型,累及所有年龄段的男女。迄今为止最大的病例系列证实三分之二患者有癫痫发作伴认知改变。

2.认知损伤的机制

GABA受体是中枢神经系统抑制性突触传递的主要介质。GABAA受体是配体门控氯离子通道,支持快速突触抑制,而GABAB受体是G蛋白偶联受体,调节较慢的抑制传递。GABAAR自身抗体通常为IgG1,靶向γ2、α1和β3亚单位的细胞外表位的抗体导致突触和突触外GABAAR减少,从而导致抑制性突触后电流减少。急性期,头颅MRI通常异常;77%显示多灶、不同步的灰质和白质改变,最常见于颞叶和额叶。这些广泛的变化反映了GABAAR的广泛分布,加上可能存在额外的抗神经元抗体,可能支持GABAAR脑炎表现的异质性。

GABABR脑炎

1.急性期

GABABR脑炎首先在一组15例患者中被描述,其特征是癫痫发作和记忆障碍。老年人最易受累,与小细胞肺癌密切相关,高达50%的患者发生小细胞肺癌,且预后较差。虽然最近的临床描述扩大了临床表型,但认知障碍和癫痫仍然是中心症状,几乎普遍影响急性期患者;并且有一部分GABABR脑炎患者,表现为“快速进行性痴呆”,在没有癫痫发作的情况下伴有亚急性认知障碍。预后通常很差,中位生存期为17个月,GABABR脑炎的长期预后还有待研究。

2.认知损伤的机制

与GABABR脑炎相关的抗体主要是针对B1亚单位胞外区的IgG1亚类。GABABR自身抗体的作用是抑制通道功能,而不是内化或耗尽细胞表面受体水平。与临床表型一致,敲除GABAB1R小鼠表现出自发性癫痫发作和明显的记忆障碍。GABAB受体主要表达于海马、杏仁核、丘脑和小脑,反映了脑炎急性期影像学中常见的MTL异常。

小结

每一种神经元抗体都有不同的机制作用,虽然下游效应都包括认知功能障碍,但受影响的区域因亚型而异,但在全面描述脑炎综合征的急性和慢性损害方面仍任重道远。

原文索引:LLGibson,AMcKeever,ECoutinho,etal.Cognitiveimpactofneuronalantibodies:encephalitisandbeyond.TranslPsychiatry.Sep1;10(1):.

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