大脑为海马齿状回（DG）区成年神经再生提供独特的微环境。该微环境不仅提供结构和营养支持，而且对外部刺激迅速作出反应。星形胶质细胞在调节成年神经再生中起着至关重要的作用：调节NSC的增殖和分化，促进未成熟神经元的成熟并整合到现有的神经网络中。星形胶质细胞表达乙酰胆碱受体、谷氨酸受体、γ-氨基丁酸受体、ATP受体和多巴胺受体等多种功能受体。乙酰胆碱是参与成年新生神经元调节的最重要的神经递质之一。DG接收来自基底前脑的传入胆碱能输入，胆碱能神经元损伤后抑制成年神经再生。胆碱能毒蕈碱受体1（Chrm1）是中枢神经系统（CNS）中最丰富的乙酰胆碱受体亚型之一。
年5月13日南方医科大学基础医学院高天明院士团队揭示星形胶质细胞依赖于Chrm1调控海马神经再生。
1
特异性敲除星形胶质细胞Chrm1损害神经再生
免疫荧光实验发现Chrm1表达在海马DG区星形胶质细胞，Chrm1激动剂可增加星形胶质细胞钙离子活性，这种增强作用可被Chrm1拮抗剂所阻断，这说明Chrm1具有功能活性。
图1：敲除Chrm1损害海马神经干细胞存活
研究人员构建了特异性敲除星形胶质细胞Chrm1小鼠（以下简称ALDH1l1-Chrm1敲除小鼠），通过免疫荧光实验发现该敲除小鼠海马DG区神经干细胞总数量减少，未成熟和成熟的神经元数量均减少，这就表明星形胶质细胞Chrm1调控神经干细胞的存活和神经元分化过程。通过病毒示踪技术发现ALDH1l1-Chrm1敲除小鼠新生神经元树突总长度较短，树突复杂性较低，树突棘密度降低。电生理实验进一步表明该敲除小鼠自发兴奋性突触后电流减弱，但抑制性突触后电流并未发生变化。这就说明敲除星形胶质细胞Chrm1损害了新生神经元成熟过程。
2
Chrm1通过BDNF控制神经干细胞的存活和分化过程
已有研究表明星形胶质细胞分泌的成纤维细胞生长因子2、神经生长素1、白细胞介素1β、胰岛素样生长因子结合蛋白6、转化生长因子β1和脑源性神经营养因子（BDNF）等促进海马神经再生。研究人员发现敲除星形胶质细胞Chrm1可明显降低BDNF的表达，但对其他星形胶质细胞分泌的因子几乎无影响。离体细胞实验表明Chrm1激动剂孵育后能够明显升高星形胶质细胞BDNF的表达。
通过病毒工具过表达ALDH1l1-Chrm1敲除小鼠海马DG区Chrm1能够促进神经干细胞的存活和神经元分化过程，并增加新生神经元树突总长度和树突棘密度，促进树突复杂性。上述结果表明Chrm1通过调控星形胶质细胞分泌BDNF影响神经干细胞的存活和分化过程。此外，ALDH1l1-Chrm1敲除小鼠在情境型恐惧记忆中表现为记忆障碍，但在过表达Chrm1能够逆转这种记忆障碍。
总的来说，本文揭示了Chrm1通过调控星形胶质细胞分泌BDNF进一步影响海马神经再生。
论文链接：
